Aterosklerozun medikamentoz müalicəsi

Nərmin  İslamova; Gülanə  Ağayeva

doi:10.28942/acj.v26i2y2024.107

Abstrakt

Aterosklerozun müalicəsində medikamentoz müalicə risk faktorlarını idarə etməyə , aterosklerozu və ya onun ağırlaşmalarını müalicə etməyə kömək edir. Həyat tərzi dəyişiklikləri və yanaşı xəstəliklərin idarəedilməsi ilə birlikdə dərman müalicəsinin düzgün aparılması aterosklerozun fəsadlarını azaldı.

Əsas mətn

Aterogenezin əsasında normal damarların homeostatik xüsusiyyətlərini dəyişdirən və bir sıra kompensasiya reaksiyalarına səbəb olan endotel disfunksiyası dayanır. Hiperxolesterolemiya, piylənmə, hiperqlikemiya, insulin dirənci, hipertoniya və siqaret istifadəsi daxil olmaqla proinflamator faktorlar P-selektin, E-selektin, ICAM-1 və VCAM-1 kimi adheziya molekullarının endotelial ekspressiyasını artırır, monositlərin və limfositlərin bağlanmasına vasitəçilik edir.

Aterosklerozun müalicəsində bir neçə növ dərman preparatları yer alır ki, onlardan biri antiaqreqant dərman preparatlarıdır. Aterosklerozun səbəb olduğu endotelial plaklar trombositlərin aktivasiya və aqreqasiyasına təsir edərək tromb yaranmasına səbəb olur. Antiaqreqantların trombosit aktivasiya və aqreqasiyasını inhibisiya etmək üçün istifadəsi geniş yayılsa da, təəssüf ki aterosklerozlu xəstələrdə təkrarlayan trombotik hadisələrin qarşısını ala bilmirlər.

Aspirin – 1897-ci ildə Alman kimyaçısı Felix Hoffman tərəfindən kəşf edilmişdir. Uzun müddət yalnız ağrıkəsici və qızdırma salıcı olaraq istifadə olunan bu preparat 40 ildən çoxdur ki ürək damar xəstəliklərindən qorunma üçün istifadə edilir. Aspirinin miokard infarktlı xəstələrdə müsbət təsiri ilk dəfə 1974-cü ildə göstərilmişdir. Keçən 40 ildə edilən klinik tədqiqatlar kardiovaskulyar xəstəliyi olan xəstələrdə aspirinin birincili və ikincili qorunmada faydalı olduğunu ortaya qoymuşdur.

2021 cil il Avropa Kardiologiya Cəmiyyətinin kardiovaskulyar profilaktika təlimatları aspirini birincili qorunmada məhdud faydası və artan qanama sıxlığı səbəbi ilə tövsiyə etməzkən (Sinif III , sübut səviyyəsi A), ACC/AHA təlimatları isə yalnız 40-70 yaş arası, yüksək kardiovaskulyar riski olub qanama riski aşağı olan xəstələrə aspirin istifadəsini tövsiyə edir (Sinif IIb, sübut səviyyəsi A), digər yaş qruplarında isə kardiovaskulyar və qanama riskləri göz önünə alınmalıdır. Avropa kardiologiya cəmiyyətinin son təlimatlarına görə kardiovaskulyar xəstəliklərin ikincili qorunmasında günlük 75-100 mq aspirin istifadəsi tövsiyyə olunur. Hər hansı bir səbəbdən aspirin qəbul edə bilməyən xəstələr üçün günlük 75 mg Klopidoqrel istifadəsi aspirin müalicəsinə alternativ hesab edilir. Qanama riski yüksək olan xəstələrdə isə antiaqreqant müalicəsi ilə birlikdə mədə qorunma məqsədi ilə proton pompa inhibitorlarının istifadə olunması da rəhbər tövsiyyələrdə öz əksini tapmışdır.

Aspirin yəni asetilsalisil turşusu fərqli hüceyrələrdə prostoqlandin sintezini inhibisiya edir, tromboksan A2-nin siklooksigenaza-1 sintezini inhibisiya edərək antitrombotik təsir göstərir. Günlük 75-325 mg dozalarda təyin edilir. İstifadəsi trombosit aktivasiya və aqreqasiyasının geri dönüşü olmayan inhibisiyasına səbəb olur. Təsiri davamlı etmək üçün gündəlik aspirin istifadəsinə ehtiyac vardır.

Aspirin həm tək başına, həm də digər antikoaqulyantlarla birlikdə xüsusən də ürək-damar xəstəliklərinin ikincili profilaktikası üçün istifadə olunan əsas dərman preparatlarından biridir.

Aspirin istifadəsi zamanı bəzi faktorlara diqqət edilməlidir; aspirinə qarşı allergiya, qastrit və ya mədə-bağırsaq xorası, polip, hər hansı bir qanama və kontrolsuz hipertenziyadan əziyyət çəkən xəstələr.

Klopidoqrel trombositlərdə ADP reseptorlarını inhibə edərək GP11b/111a kompleksini bloklayır və nəticədə trombositlərin inhibisiyasına maneə törədir. Sitoxrom P450 2C19 və 3A4 izoenzimləri klopidoqrelin bioaktivləşməsində major rol oynayır. Klopidoqrelin bioaktivləşməsində sitoxrom P450 2C19-un mühüm rolunu nəzərə alaraq, bu fermenti inhibisiya edən dərmanlar klopidoqrelin antiaqreqant təsirini azalda bilər. Bu fermenti bloklayan dərman preparatı klopidoqrelin aktiv metabolitinə çevrilməsinin qarşısını alır. Beləliklə, klopidoqrellə müalicə zamanı trombositlərin inhibisiyası azalır və ürək-damar xəstəliklərinin və ölüm hallarının azalması gözlənilir.

Bütün proton pompa inhibitorlarının trombositlərin aqqreqasiyasının klopidoqrel vasitəçiliyi ilə inhibisiya edilməsinə təsir göstərdiyi aşkar edilmişdir. Klopidoqrelin farmakokinetikasına ən güclü təsir yüksək doza omeprazoldur[6]. Omeprazolun gündə bir dəfə 80 mq dozada klopidoqrellə eyni vaxtda və ya on iki saat ara ilə qəbulu aktiv metabolitin təsirini 45 faiz (klopidoqrelin yüklənmə dozası 300 mq) və ya 40 faiz (klopidoqrelin saxlanma dozası 75 mq) azaldır. Tədqiqatlarda esomeprazol bioaktivliyinin müvafiq olaraq 39 faiz (20 mq) və 35 faiz (40 mq) azalması da müşahidə olunmuşdur. Klopidoqrel və pantoprazol və ya lansoprazol arasında farmakokinetik qarşılıqlı təsirin dərəcəsi daha azdır. 30 mq lansoprazolun qəbulu aktiv klopidoqrel metabolitinin ekspozisiyasına təsir göstərmir, lansoprazol 60 mq isə onu 27 faiz azaldır. 80 mq pantoprazol aktiv metabolitin plazma konsentrasiyasını cəmi 20 faiz (klopidoqrel 300 mq) və 14 faiz (klopidoqrel 75 mq) azaldır.

Dislipidemiyanın idarə olunması
Xolesterolun aterosklerozda əhəmiyyəti tam dəqiqləşdikdən sonra hipolipidemik müalicənin vacibliyi daha da artmışdır. Xüsusi ilə də aşağı sıxlıqlı lipoproteinlər (LDL) üzərində ən təsirli dərmanlar sayılan statinlər hədəf nəticə almaq üçün uzun müddət istifadə olunmalıdır. Statin müalicəsinin ürək-damar xəstəliklərində ölüm və xəstələnmənin azaldılmasında əhəmiyyətli rolu vardır və dayandırılması yolverilməzdir.

Qaraciyər xolesterol sintez etmək üçün istifadə etdiyi 3-hidroksi-3-metilqlutaril-KoA reduktaza (HMG CoA red.) fermentindən istifadə edir və statinlər də bu fermenti inhibisiya edərək təsir göstərirlər. Bu fermentin qaraciyər hüceyrələrində inhibisiya olması ilə hüceyrədaxili xolesterol azalır və hüceyrə səthində LDL reseptor sayı artmağa başlayır[8]. Beləliklə, qaraciyər hüceyrələri daha çox xolesterolu plazmadan alır və nəticədə qanda xolesterol səviyyələri azalır.

Lipid müalicəsinə başlamadan əvvəl ikincili dislipidemiya (məsələn hipotiroidizm, alkoqol asılılığı, şəkərli diabet, kuşinq sindromu, qaraciyər və böyrək xəstəlikləri, lipid artırıcı dırmanlar və s) istisna edilməlidir. Bundan əlavə həyat tərzinin optimallaşdırılması da çox vacibdir. Statinlər aterosklerozun müalicəsində ilkin addımdır. Fibratlar, PCSK9 inhibitorları, öd turşusu sekvestrantları isə sonrakı mərhələdə gəlir. Statinə rezistentlik maksimum statin müalicəsinə baxmayaraq hədəf LDL dəyərinə çata bilməməkdir və bu halda mütləq əlavə dərman başlamaq tövsiyə olunur.

Statinlərin uzunmüddətli istifadəsi ilə bərabər yan təsirləri də ortaya çıxır və bu statin intoleransı adlanır. Statinlərin ən önəmli yan təsirləri miopatiya (ən ciddi forma rabdomioliz və ən yüngül forma əzələ ağrıları), diabet, hemorragik insult və qaraciyər zədələnmələridir.

Bəzi xüsusi xəstə qruplarında antilipidemik müalicə.
Ailəvi dislipidemiyalar. Genetik olan bu dislipidemiyalar erkən yaşda ürək-damar xəstəlikləri üçün major risk faktorudur. Ailəvi dislipidemiyaların ən tipik nümunəsi homoziqot ailəvi hiperxolesterinemiya olmaqla birlikdə, heteroziqot ailəvi hiperxolesterinemiya (HeAH) və poligen ailəvi kombinə hiperlipidemiya kimi dislipidemiyalar daha çox rast gəlinir. Heteroziqot formada ürək-damar xəstəlikləri riski 10 dəfə artmış olur. LDL böyüklərdə >190 mg/dL və uşaqlarda >150 mg/dL olan xəstələr ailə anamnezi də nəzərə alınaraq diqqətli araşdırılmalıdır. 5 yaşından sonra AH üçün qan analizi baxılması, həyat tərzi dəyişiklikləri və 8-10 yaş arasında statin müalicəsi başlamaq tövsiyə olunur. 10 yaşından böyüklər üçün hədəf LDL səviyyələrinin <135 mg/dL və ya ≥50% endirilməlidir.

AH və ASKVX (aterosklerotik kardiovaskulyar xəstəliklər) olan və əlavə major riski olan xəstələr çox yüksək riskli qəbul edilməlidir və LDL dəyərinin endirilməsində hədəf ≥%50 və <55 mg/dL olmalıdır. Əlavə risk faktoru və ASKVX olmayan xəstələrdə isə ≥50% eniş və <70 mg/dL hədəflənməlidir. Müalicədə statin və ezetimib kombinasiyası lazımlıdır, çox yüksək risk qrupuna girən AH xəstələrində hədəfə çatılmırsa PCSK9 inhibitorlarının əlavə edilməsi sinif I, sübut səviyyəsi C olaraq tövsiyə olunur.

Ailəvi dislipidemiyalarda LDL və triqliserid səviyyələrinin yüksəkliyi birlikdə ola biləcəyindən, xəstənin risk qrupu dəyərləndirilməli və triqliserid dəyərlərindən asılı olmayaraq statin müalicəsi başlanılmalıdır. LDL hədəf səviyyəyə çatdıqdan sonra triqliserid səviyyəsi >200 mg/dL olanlarda IIb tövsiyə ilə fibrat kombinasiyası düşünülə bilər.

Şəkərli diabet və metabolik sindrom.
Şəkərli diabet xəstələrində ürək-damar xəstəlikləri riski 2 dəfə yüksək olduğundan, ASKVX bu xəstələr üçün bir nömrəli risk daşıyır. Təkrarlayan ASKVX olan ŞD xəstələrində LDL hədəf dəyər <40 mg/dL, çox yüksək riskli DM xəstələrində <55 mg/dL, yüksək riskli xəstələr üçün isə <70 mg/dL olmalıdır. Qəbul edilə bilən maksimal statin dozasına baxmayaraq hədəf dəyərə çatılmayıbsa ardıcıl olaraq ezetimib və PCSK9 inhibitorları əlavə edilməlidir.

Digər preparatlar
Beta-blokatorlar hipertenziya, aritmiyalar, kəskin və xroniki koronar sindromlar və ürək çatışmazlığı müalicəsi üçün başlıca göstərişdir. Beta blakatorlar ürək döyüntülərini, kontraktilliyini azaldır, qulaqcıq mədəcik keçiriciliyi və ektopik aktivliyi zəiflədirlər, diastolanı uzatmaqla işemik sahələrin perfuziyasını və işemik olmayan sahələrdə isə damar dirəncini artırırlar. Koronar arteriya xəstəliyi diaqnozu qoyulan xəstələrdə beta-blokatorlar kardiovaskulyar hadisə riskini, stabil stenokardiyada fiziki aktivlik qabiliyyətini artıraraq stenokardiya tutmalarını azaldırlar. Stenokardiyanın idarəedilməsində kalsium kanal blokatorları ilə oxşar təsir göstərirlər. Beta blakatorlar dihiropiridin qrupu kalsium kanal blokatorları ilə birlikdə istifadə oluna bilərkən, bradikardiya və AV blok riski səbəbi ilə verapamil və diltiazem ilə birlikdə kombinasiyalarından qaçınılmalıdır. Avropa Kardiologiya Cəmiyyətinin xroniki koronar sindromlara dair təlimatında vurğulanır ki, beta-blokatorların dozası istirahət zamanı ürək döyüntüsünü 55-60/dəqiqə həddində saxlanılacaq formada tənzimlənməlidir və əgər dayandırmaq lazımdırsa, birdən yox, doza azaldılaraq kəsilməlidir (əks təqdirdə kəsilmə sindromu verə bilər).

Hüceyrəyə kalsium axınını azaltmaqla arteriyaları genişləndirən kalsium kanal blokatorları, xüsusən də digər dərmanlarla birlikdə qan təzyiqinin effektiv şəkildə azaldır. Bu qrup dərmanların bəzisi stenokardiya və ya kardiak ritm pozğunluqlarının müalicəsində də effektiv şəkildə istifadə edilir.

Kalsium kanal blokatorlarının stabil stenokardiya müalicəsində beta blokatorlar qədər effektli olduğu təsdiqlənmişdir. Stabil stenokardiya müalicəsi üçün stabil koronar arteriya xəstəliyinə dair Avropa Kardiologiya cəmiyyətinin təlimatları beta-blokator və kalsium kanal blokatorlarını birinci pillə müalicə olaraq dəyərləndirir.

Verapamil və diltiazem kimi non-dihidropiridin qrupu KKB-lər ürək döyüntüsünü və kontraktilliyi, miokardın oksigen ehtiyacını azaldır. Verapamil metoprolol ilə qarşılaşdırıla bilən antianginal təsirə sahibdir, supraventrikulyar aritmiyalar və arterial hipertenziya müalicəsində də təsirlidir. Amma beta-blokatorlar istifadə edən xəstələrdə AV blok riski və ürək çatışmazlığı olan xəstələrdə də mənfi inotrop təsir səbəbilə verapamildən qaçınılmalıdır. Diltiazem isə orta dərəcə mənfi inotrop təsirə və yüngül yan təsir profilinə sahibdir. Buna görə də sol mədəcik funksiyası azalmış xəstələrdə beta-blokatorlarla istifadəsi zamanı diqqətli olmaq lazımdır.

Dihidropiridin qrupundan olan KKB-lər isə minimum mənfi inotrop təsirə sahibdir, buna görə də mədəcik funksiyası pozulmuş xəstələrdə daha güvənilirdirlər, beta-blokatorlarla birgə istifadə oluna bilərlər.

Ürək-damar xəstəliklərinin müalicəsində angiotenzin çevirici fermentin (AÇF-i) inhibitorlarından istifadənin səbəbləri zaman keçdikcə onların təsир mexanizmlərinin daha yaxşı başa düşülməsi səbəbindən dəyişdi. Əvvəlcə AÇF inhibitorlarının müalicə hədəfi hipertoniya və xroniki ürək çatışmazlığı olmuşdur. XÜÇ müalicəsində AÇF inhibitorlarının istifadə edilməsinin əsas səbəbi ürəyin əvvəlki və sonrakı yükünü azaltmaqla sol mədəciyin sistolik funksiyasını yaxşılaşdırmaqdır.

Şəkillər

Açar sözlər

İstinadlar

1. H. O. lie, P. E. J. van der Meijden, H. M. H. Spronk, H. ten Cate - Antithrombotic Therapy: Prevention and Treatment of Atherosclerosis and Atherothrombosis;

2. Keshav Kumar Gupta,Shair Ali and Ranjodh Singh Sanghera - Pharmacological Options in Atherosclerosis: A Review of the Existing Evidence;

3. Surya Chaturvedula,Daniel Diver and Aseem Vashist - Antiplatelet Therapy in Coronary Artery Disease: A Daunting Dilemma;

4. Arjun Majithia and Deepak L. Bhatt - Novel Antiplatelet Therapies for Atherothrombotic Diseases.

5. Oğuzhan Çelik , Cem Çil - The Appropriateness of Aspirin Use for Primary Prevention of Atherosclerotic Disease: A Subgroup Analysis of the ASSOS Study;

6. Bilgehan Karadağ, Dr. Barış İkitimur, Dr. Zeki Öngen – Yeni oral antikoagülan ve antiagregan ilaçları kullanan hastalarda perioperatif yaklaşım;

7. Işılay NADİR, Dilek OĞUZ - Proton Pompa İnhibitörleri Klopidogrelin Etkisini Azaltır mı?

8. Jane Schröder – Pantoprazol vermutlich unkritisch

9. Arnold von Eckardstein, Christoph J. Blinder – Prevention and treatment of atherosclerosis;

10. Luis Ruilope, Dr. César Cerezo, J. Segura, J.A. Garcia-Donaire - Calcium channel blockers and cardiovascular protection, An article from the e-journal of the ESC Council for Cardiology Practice;

11.Anis Alyavi, Dr. Jamal Uzokov - Treatment of stable angina pectoris: focus on the role of calcium antagonists and ACE inhibitors.